Santa Sofía fue un gran reto para la arquitectura bizantina, de hecho, sus dos artífices eran científicos con amplios conocimientos de física.

La cúpula central tiene 32 metros de diámetro y 56 metros de altura sobre el suelo, que provoca unos empujes horizontales difíciles de contener. De hecho, la primera cúpula se hundió en el 558, y se sustituyó por la actual estructura, concluida en 563. Su peso descansa sobre cuatro pechinas que transmiten los esfuerzos hacia las dos semicúpulas y los contrafuertes unidos en la nave lateral y que fueron reforzados siglos más tarde con estribos exteriores que se pueden ver en el exterior. Las semicúpulas descansan sobre otras semicúpulas y bóvedas menores. Esta construcción constituyó una gran audacia y sirvió como base a toda la arquitectura otomana posterior. La grandes mezquitas de Sinan estan inspiradas en ella.

El interior de la basílica es amplísimo, iluminado por un anillo de ventanas abiertas en la base de la cúpula. Pese a su austeridad exterior, el interior esta repleto de marmoles y suntuosos mosaicos.